Crispr – en historie om hvordan genmanipulasjon kan ødelegge menneskets, dyrenes og plantenes utvikling og evolusjon

CRISPR-Cas9, det nye genmodifikasjonsverktøyet, som har blitt kjent som et middel for selv å sette oss mennesker i førersetet når det gjelder evolusjon utvikler seg mens du leser dette. At teknologien i seg selv kan utvikles betyr at haster for hvordan vi tenker på vår biologi: enten som en maskin (som kan brytes ned og få nye reservedeler) eller som del av økologi (der nedbryting ikke nødvendigvis er dårlig og kan være en del av vekst, fornyelse eller omorganisering).

CRISPR kan brukes til å reparere et gen som har en mangelfull bestanddel, for eksempel et enzym eller en reseptor, eller endre kode som bare antyder en risiko. Ideen om hvordan du bruker CRISPR endres stadig. Metoden er her for å vare, og etikken vil stadig kompletteres. Men det er et større hinder en fremveksten av «designer babyer» og dystopiske fremtider, nemlig evolutionsprinsippene.

Litt bakgrunn
CRISPR er et molekyl som kan programmeres til å målrettes mot en bestemt sekvens i et genom. Den styrer et enzym, for eksempel Cas9, til å dele opp koden, som små molekylære sakser. Forskere begynte å bruke Cas9 for å forårsake «stump end» -brudd i DNA. Dette har en tendens til å initiere en reparasjon; stumpene kobles sammen igjen mens det inkorporeres små biter av tilgjengelig DNA eller en reparasjonsmal av annet genetisk materiale som forskere kan legge til. En Cas9-reparasjon er ikke alltid presis, men som det gamle ordtaket sier, «En tømrer kan ikke skylde på verktøyet sitt.»

Forskere har siden funnet Cpf1, et annet enzym, som deler dobbeltstrenget DNA og etterlater en «klebrig ende». Denne malen tillater mer nøyaktige genredigeringer. Og i desember 2016 rapporterer forskere  ved U.C. Berkeley at de oppdager enda flere enzymer. CasX og CasY som ser ut til å gjøre teknologien enda mer allsidig og nøyaktig. Kort sagt, tekniske begrensninger blir færre.

Kommersiell utnyttelse
I umiddelbar fremtid begynner vi å se silhuetten av hva Marcy Darnovsky, direktør for Center for Genetics and Society, kaller «markedsbasert eugenikk.» Peter Marks, assisterende direktør for Center for Biologics Evaluation and Research og USA Food and Drug Administration, sier at i USA har FDA valgt å regulere CRISPR-Cas9 som et stoff, siden det resulterer i kjemisk modifisering av en celle (som narkotika). Dette betyr at FDA kan bruke normale kanaler for å regulere en hvilken som helst spesifikk applikasjon hos mennesker. Lovgivere legger inn en paragraf som hindrer FDA fra å se på søknader som vedrører den arvelige koden til et menneskelig embryo.

Men det skjer også ting bak kulissene. Vi vet at for eksempel mange potensielle mødre av nyfødte med Downs syndrom velger å avbryte svangerskapet, og det er ikke vanskelig å forestille seg at kanskje genmodifikasjoner blir brukt på autisme eller psykiatrisk risiko. Forbrukerens vilje er der.

Den industrielle viljen er også tilstede. Mens EPA og FDA arbeider i det offentlige sin interesse, har mange NIH-støttede forskere andre interesser, hovedsakelig å bruke skattepenger til å starte egen virksomhet, til patentteknikk og for å inngå søksmål. Mark Zuckerberg og Priscilla Chan etablerte en ny «Biohub» som eier eksklusive rettigheter til patenter, et lignende scenario utarbeidet av Sean Parker Foundation. The Broad Institute er bevæpnet med 650 millioner dollar fra filantropen Ted Stanley for å undersøke psykiatriske lidelser, samt kravet om en robust patentportefølje av CRISPR-systemer, som har et sterkt økonomisk incitament til å markedsføre og selge så mye som mulig. Faktisk har Broad’s sjef Eric Lander referert til «en revolusjon i psykiatrisk sykdom» og NIH sjef Francis Collins sa at psykiatrisk genomikk er «klare for raske fremskritt.»

Uansett om man er enig med dem (eller ikke), bør de ikke innvolveres i tanken om å «industrialisere det menneskelige genomet» – endringen av vår biologi gjøres av økonomiske hensyn, og våre gode hensikter kan ende galt opp.

Her er hvorfor:
For det første har mange studier av sent demonstrert at tusenvis av genetiske varianter som strekker seg over hele genomet, bidrar til autisme og psykiatrisk risiko, samt personlighetstrekk, og til og med intelligens. SHANK3, DIXDC1, DISC1 og C4, noen av våre mest lovende kandidatgener for autisme eller schizofreni, inneholder varianter som faktisk bare øker risikoen med en brøkdel av et prosentpoeng. For en annen, kalt GRIN1, kan barndomsstress redusere genuttrykket og svekke læring. Selv om nevropsykiatriske forhold er svært arvelige, bidrar ingen enkelt genetisk variant mye til risikoen for å arve dem, og det er derfor ikke særlig mulig å korrigere gjennom genmodifisering. Journalisten David Dobbs har andre steder henvist til disse som «mange assorterte gener av liten betydning» eller MAGOTS.

Biologi er robust mot sammenbrudd. Risikoen er som en pengeansvarlig, og risikoen over hele genomet er en grunn til at det er så få enkeltmål for mange av disse psykologiske og kognitive trekkene. Faktisk kan mange av disse genetiske varianter være pleiotropiske, noe som betyr at de har forskjellige, ofte ikke-relaterte effekter i forskjellige celler eller vev. Alvorlighetsgraden av deres forbedrende eller reduserende effekter kan også variere, avhengig av deres genetiske bakgrunn, de andre genetiske varianter de er arvet med.

For det andre har forskere en tendens til å tenke på menn som maskiner, gener som deres ødelagte deler og variasjoner i livet som problemer som skal løses – avvik utenfor normalkurven. Dette antar at det er en riktig måte at gener skal være. I virkeligheten viste Darwin oss at evolusjonen ikke utvikler seg mot en ideell modell eller en mer perfekt form, men i stedet er et arbeid for å tinker mot tilpasning i lokale nisjer. Ingen steder i naturen sier det hvordan et gen skal fungere.

Videre er genetiske varianter som predisponerer oss for å risikere eller antatte svakheter, nettopp de samme som viser seg å ha små treningsfordeler (de gjør oss bedre på tall, mer følsomme, endrer konsentrasjon …). Dette er en grunn til at jeg er en «neurodiversity advocate.» Evolusjonen fungerer i margene, og det gjør det gjennom avvik: Ofte får du ikke en fordel uten å risikere en ulempe. Dette er ikke trivielt.

I 1966 foreslo Richard Lewontin og John Hubby ideen om «balansering av utvalg», noe som tyder på at skadelige versjoner av gener, kjent som alleler, kan forbli i befolkningen for å bidra til genetisk mangfold. Disse versjonene kan være nyttige når enkeltpersoner har en kopi av den sjeldne versjonen av genet og en kopi av en mer vanlig, surefire form (dette gjør individet «heterozygot»). Den beryktede APOE4-varianten, den eneste sterkeste risikovarianten for sen oppstått Alzheimers sykdom, forblir 15% hyppig i befolkningen. En årsak er at det også kan opp med vitamin D. En variasjon i et gen som heter COMT, kan øke dopaminnivået med fire -fold i frontale cortex, som kan øke konsentrasjonen – kanskje nyttig hvis du har en kopi, men det gjør deg mer utsatt for å være jittery hvis du har to kopier (som 5% av oss gjør).

Selv noen varianter som er svært kompromitterende, holder seg ved hjelp av piggy-backing på andre nyttige gener som er under naturlig utvalg. I fjor rapporterte Tobias Lenz, forsker ved Max-Planck-instituttet for evolusjonær biologi i Tyskland, at en region av genomet kalt det store histokompatibilitetskomplekset, som skaper en immunsystemkomponent som oppdager en rekke infeksjoner, er full av mutasjoner . Mange av disse mutasjonene assosierer også med menneskelige sykdommer, kreft, autoimmun sykdom og schizofreni. Fordelen med å endre immunsystemgener kan da komme i fare for å fjerne gener som «hitchhiking» i nærheten og avhende en forbundet risiko for kreft eller nevropsykiatriske lidelser. Å miste det dårlige kan bety å miste det gode også.

Det er ingen overlegne gener. Gener har en lang og lagdelt historie, og de har ofte tre eller fire ikke-relaterte funksjoner som balanserer mot hverandre under valg. De risikable varianter som kan, i riktig scenario, gjøre oss bedre på tall, er faktisk nyttige for å forbli i befolkningen i lave frekvenser. Faktisk er versjoner av hundrevis av gener som predisponerer oss for psykiatriske risikoer, fortsatt i befolkningen til stabile priser, mens autismespektromyndrom og schizofreni hver opptrer ved omtrent en prosentvis hinting ved en bytte av risiko for fordel.

I sin 2015-bok NeuroTribes argumenterte Steve Silberman mot «innramming av autisme som en moderne avvik», i stedet for at den hadde røtter i «svært gamle gener som deles bredt i befolkningen mens de blir konsentrert mer i bestemte familier enn i andre. Uansett autisme er det ikke et unikt produkt av moderne sivilisasjon. Det er en merkelig gave fra vår dype fortid, gått ned gjennom millioner av evolutionsår. »

I 1995 rapporterte Arnold Ludwig 77 prosent av psykiatriske lidelser i fremtredende fiksjonsforfattere. Forbindelsen mellom kreativitet og galskap er en gammel debatt – men det er plausible teorier for hvordan dette virker. En i den vitenskapelige litteraturen er at subkliniske trekk – som vi ofte karakteriserer som schizotypale eller psykotiske – eller til og med psykologiske egenskaper som «åpenhet for å oppleve», gjør det mulig for folk å utøve bedre kreativitetstiltak. Men hvis disse tendensene blir altfor uttalt i tilfelle av alvorlig psykisk lidelse, kan evnen til produktivitet og kreativitet plummet-et konsept som i stor grad refereres til som «invertert U.», kan milde mengder stress og desorientering bidra til ekstern- of-the-box tenkning, men en full spiral i en psykotisk episode resulterer i en rask nedgang i innsikt.

Som Steven Pinker fortalte meg, «Det er flere mulige forklaringer på hvorfor egenskapen til åpenhet for å oppleve kunne være en individuell tilpasning. Som med ethvert trekk som varierer mellom enkeltpersoner, er det utfordringen å forklare hvorfor det ikke tar en enkelt, optimal verdi i alle medlemmer av arten. Blant mulighetene er at det er et resultat av mutasjoner som ennå ikke er utryddet. at forskjellige verdier er adaptive i ulike typer miljøer; og at det er frekvensavhengig: det er bare adaptivt når det ikke er så vanlig. »

Men tusenvis av genetiske varianter bidrar faktisk til å påvirke psykiatrisk risiko. At disse variantene forblir i den menneskelige befolkningen ved små frekvenser, antyder også at de kan skjule en fitnessfordel i noen genetiske bakgrunner, for noen mennesker, en grunn til at vi ikke skal være så raske til å klippe kodestykker ut av våre genomene. Noen av de med psykisk risiko-Carrie Fisher, David Foster Wallace, Kurt Cobain, viser seg å lyse opp virkeligheten på måter som ikke er i den normale kurven. De demonstrerer grensene for den menneskelige tilstanden, den ultimate fiasko for å oppnå sikkerhet og umulighet av kontroll. At vi kan gjøre noe bedre enn det gjennom bioteknologi, er usannsynlig; som vi skulle ønske, er i beste fall tvilsomme og i verste fall moralsk tvilsom. «Salig være den ydmyke, for de skal arve jorden.»

Vi har lenge kjent at følelsen av genetisk determinisme: 30.000 gener kan ikke modellere 100.000.000.000.000 (hundre billioner) synaptiske forbindelser i hjernen. Vi vet også at kronisk stress og begrensende sosiale og økonomiske faktorer er kritisk viktige for helse, inkludert kreftfrekvenser, kardiovaskulær og psykisk helse, som artikulert gjennom kjente fenomen som «Glasgow-effekten.» Likevel har NIMH tatt stilling til bare finansiere forskning som innebærer en «neuro-signatur», som praktisk støtter en drugmaker-modell og ignorerer forholdet mellom forholdene. Vi investerer milliarder i data, men hver dag jeg gikk til jobb i Cambridge, gikk jeg forbi «metadon mile», der det er mange hjemløse som lider av panikk og skizofreni, uten tilstrekkelige ressurser – spare for en halv million dollar toalett. Løftet om at vi kan bruke genmodifisering, eller til og med data, for å eliminere psykiatriske forstyrrelser, er et tåpes æren. Kronisk stress betyr noe. Og genetiske risikovarianter forblir i befolkningen fordi de er fordelaktige for enkelte mennesker, gitt den rette genetiske bakgrunnen eller betingelsene. Disse risikovarianter er spekulasjonsutvikling, alltid og alltid, tar sjanser.